Schnelle Synthesen von N - Jiaxing Glasdecke Inc.

Nature Communications Band 13, Artikelnummer: 3337 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Die weitreichenden Wirksamkeiten bioaktiver N-kondensierter Heterocyclen inspirieren die Entwicklung synthetischer Transformationen, die die Herstellung ihrer komplexen, vielfältigen Strukturmotive vereinfachen. Heteroarylketone sind allgegenwärtige, leicht verfügbare und kostengünstige Molekülgerüste und eignen sich daher synthetisch als Vorläufer für die Herstellung N-kondensierter Heterocyclen über intramolekularen Acyltransfer. Nach unserem Kenntnisstand muss der Acyltransfer von ungespannten Heteroarylketonen noch nachgewiesen werden. Hier zeigen wir eine Acyltransfer-Anellierung zur Umwandlung von Heteroarylketonen in N-kondensierte Heterocyclen. Durch Aromatisierung kann das Acyl eines Heteroarylketons vom Kohlenstoff auf den Stickstoff des entsprechenden Heterocyclus übertragen werden. Die Reaktion beginnt mit der Spiroanellierung eines Heteroarylketons und eines Alkylbromids, wobei das resultierende spirocyclische Zwischenprodukt einen aromatisierungsbedingten intramolekularen Acyltransfer erfährt. Die Reaktionsbedingungen sind optimiert, wobei die Reaktion ein breites Substratspektrum in Bezug auf Keton und Alkylbromid aufweist. Der Nutzen dieses Protokolls wird weiter durch die Anwendung auf komplexe Naturstoffe und Arzneimittelderivate demonstriert, um stark funktionalisierte N-fusionierte Heterozyklen zu erhalten.

N-kondensierte heterozyklische Verbindungen wie Pharmazeutika, Agrochemikalien, Kunststoffe und Farbstoffe (Abb. 1a) sind in den Alltag integriert1,2,3,4,5,6. Big-Data-Analysen zeigen, dass die Heterocyclensynthese eine der häufigsten Reaktionen im Bereich der medizinischen Chemie ist7,8. Unter den meistverkauften Therapeutika enthält fast ein Drittel kondensierte heterozyklische Strukturen9. Aufgrund des hohen Werts N-kondensierter Heterocyclen müssen ihre neuartigen, effektiven, flexiblen und allgemeinen Synthesen untersucht werden10,11,12.

a N-kondensierte Heterozyklen sind in kritischen Molekülen allgegenwärtig, einschließlich biologisch aktiver natürlicher und synthetischer Verbindungen und Feinchemikalien zur Verwendung in funktionellen Materialien. b Transfer-Anellierungsstrategie zur Synthese N-kondensierter Heterozyklen. c Verschiedene Strategien beim Acyltransfer von Ketonen. d Synthese kondensierter Heterocyclen in dieser Studie über aromatisierungsgesteuerten Acyltransfer von Heteroarylketonen mit Alkylbromiden.

Der Acyltransfer ist ein entscheidender Prozess bei verschiedenen biologischen Transformationen13. Im Bereich der organischen Synthese wird der Acyltransfer häufig zur Bildung von Carbonylverbindungen eingesetzt14,15,16,17,18. Bei einer typischen Acylübertragung wird ein reaktives Carbonsäurederivat (z. B. ein Acylchlorid oder ein Thioester) als Acylquelle eingesetzt. Ob relativ inerte Ketone als Acylübertragungsmittel dienen können, bleibt jedoch unklar.

Ketone sind allgegenwärtige funktionelle Gruppen, die nicht nur häufig in Arzneimittelmolekülen und Naturprodukten vorkommen, sondern auch als Grundstoffe bei der Synthese von Feinchemikalien und Materialien dienen. Sie sind stabil, ungiftig und mit verschiedenen Methoden einfach herzustellen, was sie zu idealen synthetischen Vorläufern macht19. Wenn ein intramolekularer Acyltransfer von Heteroarylketonen realisiert werden kann, kann eine Transfer-Anellierungsstrategie bei der Herstellung von N-kondensierten Heterocyclen eingesetzt werden (Abb. 1b). Aufgrund der kinetischen Inertheit von CC-Bindungen konzentriert sich der Acyltransfer von Ketonen jedoch hauptsächlich auf stark gespannte Ketone20,21,22,23,24,25,26. Bei ungespannten Ketonen27,28,29,30,31,32 besteht die häufigste Strategie in der Verwendung dirigierender Gruppen zur Bildung eines stabilen Chelats (Abb. 1c)33,34,35,36,37,38,39,40. Die Verwendung dirigierender Gruppen ist zwar effektiv, erschwert jedoch die Gesamtsynthese und schränkt den Umfang der zugänglichen Produkte ein. Daher ist ein Acyltransfer von ungespannten Ketonen zur Verwendung in der N-kondensierten Heterocyclussynthese gerechtfertigt.

Aromatisierung, die eine Delokalisierung der Elektronendichte ermöglicht und das Molekül stabilisiert41, ist eine entscheidende thermodynamische Triebkraft auf dem Gebiet der organischen Chemie42,43,44,45, z. B. aromatisierungsbedingte Deacylierungen von Ketonen sind wichtige Strategien zur Bindungsspaltung46,47,48. Daher haben wir einen Ansatz für den Acyltransfer von ungespannten Heteroarylketonen konzipiert, der durch Aromatisierung eines voraromatischen Zwischenprodukts angetrieben wird (Abb. 1d). Diese Strategie könnte für die Synthese von N-kondensierten Heterocyclen geeignet sein, und vor allem ist die dirigierende Gruppe nicht mehr erforderlich. Die nächste Herausforderung dieser Strategie ist die In-situ-Bildung spezieller, energiereicher, voraromatischer Substrate. Die durch Übergangsmetalle katalysierte Desaromatisierung ist eine unkomplizierte Strategie zur Herstellung spirocyclischer Gerüste49,50,51,52. Die spirocyclischen Zwischenprodukte, die in situ aus leicht verfügbaren Heteroarylketonen durch Desaromatisierungen gebildet werden, sollten als präaromatische Vorläufer dienen, um die Umlagerung zu erleichtern (Abb. 1d). Dabei handelt es sich wahrscheinlich um eine Pd-katalysierte desaromatisierende Spirocyclisierung eines Heteroarylketons mit einem Alkylbromid, um ein voraromatisches Zwischenprodukt (A) zu erzeugen, das dann intramolekular durch den heterocyclischen Stickstoff abgefangen wird57,58,59,60,61. Das resultierende Zwischenprodukt (B) kann anschließend einen Wasserstoff verlieren, wodurch die Aromatizität wiederhergestellt wird und das kondensierte heterocyclische Produkt entsteht.

Hier berichten wir über eine Acyltransfer-Anellierung von Heteroarylketonen durch Aromatisierung. Diese Methode ist in der Praxis einfach, skalierbar und auf späte Modifikationen von Naturstoffen und Arzneimittelderivaten anwendbar, was sie zu einer wertvollen Methode für die Synthese organischer N-kondensierter Heterozyklen macht.

Um diese Strategie zu untersuchen, verwendeten wir zunächst ein Heteroarylketon mit einem angebundenen Olefin (1), das in einem Schritt unter Verwendung von kommerziell erhältlichem Benzimidazol und 2-Vinylbenzoylchlorid hergestellt wurde, als Modellsubstrat. Aufgrund der einzigartigen Eigenschaften der Difluormethylengruppe (CF2) und ihrer entscheidenden Anwendungen in der medizinischen Chemie62,63,64 wurde Ethylbromdifluoracetat (BrCF2COOEt) als Kopplungspartner verwendet. Nach systematischem Screening wird das gewünschte Umlagerungsprodukt (2) in einer Ausbeute von 90 % unter Verwendung von PdCl2 in Kombination mit 1,1-Bis(diphenylphosphino)pentan (dpppent, L1) als Ligand und Na2CO3 als Base in Dioxan/Tetrahydrofuran erhalten ( THF) (Tabelle 1, Eintrag 1). Die Struktur von 2 wurde durch Röntgenkristallographie eindeutig bestimmt. Darüber hinaus scheint der Pd-Katalysator bei dieser Reaktion von entscheidender Bedeutung zu sein. Die Verwendung von Pd(OAc)2 oder Pd2(dba)3 (dba = Dibenzylidenaceton) als Katalysator führt zu viel geringeren Ausbeuten (Tabelle 1, Einträge 2–3), und andere Metalle wie NiCl2 und FeCl2 sind völlig wirkungslos (Tabelle 1, Eintrag 4). Eine Untersuchung des Ligandeneffekts legt außerdem nahe, dass zweizähnige Phosphinliganden im Allgemeinen überlegen sind, wobei die Ausbeute mit zunehmendem Bisswinkel des verwendeten Phosphins zunimmt und L1 der einzige Ligand ist, der eine vollständige Umwandlung mit der optimalen Ausbeute erzeugt (Tabelle 1, Eintrag 5). ). Die Zugabe einer Base verbessert das Reaktionsergebnis erheblich, wahrscheinlich durch Neutralisierung des in situ erzeugten HBr (Tabelle 1, Eintrag 6). Eine Untersuchung verschiedener Lösungsmittel zeigt, dass Dioxan und THF einzeln gut sind, wenn auch etwas geringere Ausbeuten erzielt werden als mit der Mischung (Tabelle 1, Einträge 7–9).

Mit den ermittelten Bedingungen wurde zunächst der Anwendungsbereich der Alkylbromide untersucht (Abb. 2). Keton 1 lässt sich erfolgreich mit verschiedenen Alkylbromiden kuppeln, wobei 5-, 6-, 7- oder 12-gliedrige Cycloalkyle (3–6) gute Ausbeuten der gewünschten Kupplungsprodukte liefern. Heterocyclische Bromide mit Einheiten wie Tetrahydropyran (7) und THF (8) reagieren reibungslos und führen zu guten Ausbeuten. Bemerkenswerterweise lässt sich auch das vom natürlichen Steroid Stanolon abgeleitete polyzyklische Bromid unter den Reaktionsbedingungen koppeln (9). Auch lineare Alkylbromide sind für die Reaktion geeignet (10–12). Anschließend untersuchten wir Substrate mit einer CF2-Gruppe. Bromfluoracetat, Bromdifluormethylketon, Perfluoralkylbromid, Bromdifluormethylphosphonat und Bromdifluormethylsulfon durchlaufen effektiv die gewünschte Anellierung (13–17).

Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Reaktionen mit Keton 1 (0,1 mmol, 1,0 Äquiv.) und Alkylbromid (0,15 mmol, 1,5 Äquiv.), PdCl2 (10 Mol-%), Dpppent (12 Mol-%) und Na2CO3 (1,0 Äquiv.) durchgeführt ) in Dioxan/THF (1:2) bei 130 °C. Gezeigt werden isolierte Ausbeuten nach Chromatographie.

Wir haben die Umlagerungen verschiedener Heteroarylketone mit Bromdifluoracetat weiter untersucht (Abb. 3). Die Umlagerung verlief reibungslos unter Verwendung von 2-Acylimidazolen und 2-Acylbenzimidazolen als Substraten (18–41). Sowohl elektronenreiche als auch elektronenarme Substrate sind während des Cyclisierungsprozesses kompetent. Eine Reihe funktioneller Gruppen sind kompatibel, darunter Arylfluoride (28 und 40) und Chloride (20 und 39), Trifluormethyl (21 und 38), Ester (23) und Cyano (22), die alle toleriert werden. Der Wechsel der Stickstoffschutzgruppe von Methyl zu Isopropyl (30) und Benzyl (31) hatte keinen wesentlichen Einfluss auf die Reaktivität.

Gezeigt werden isolierte Ausbeuten nach Chromatographie. Die CCDC-Zahl von 43 ist 2116753, 52 ist 2116752. aDie Reaktion wurde unter optimierter Bedingung A durchgeführt: Keton 1 (0,1 mmol, 1,0 Äquiv.) und Ethylbromdifluoracetat (0,15 mmol, 1,5 Äquiv.), PdCl2 (10 Mol-%), dpppent ( 12 Mol-%) und Na2CO3 (1,0 Äquiv.) in Dioxan/THF (1:2) bei 120 °C für 24 Stunden. bDie Reaktion wurde unter optimierter Bedingung A mit einer leichten Modifikation durchgeführt: Bis(2-diphenylphosphinophenyl)ether (DPEPhos) (12 Mol-%) wurde während der Reaktion als Ligand verwendet. cDie Reaktion wurde unter optimierter Bedingung B durchgeführt: Keton 1 (0,1 mmol, 1,0 Äquiv.) und Ethylbromdifluoracetat (0,15 mmol, 1,5 Äquiv.), PdCl2 (10 Mol-%), dppf (12 Mol-%) und K2CO3 (1,0 Äquiv.) in Dioxan /THF (1:1) bei 130 °C für 24 h. dppf = 1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocen.

Im Vergleich zum Substrat mit 4,5-Diphenylimidazol (32) ergeben die Reaktionen von 4-Phenylimidazol (33) und Imidazol (34) geringere Umsätze, was darauf hindeutet, dass Aromatisierung für die Förderung der Reaktion unerlässlich ist. Auf dem Markt erhältliche, von Arzneimitteln abgeleitete Ketone wie Ketoconazol (41) reagieren trotz der Anwesenheit mehrerer anderer funktioneller Gruppen ebenfalls reibungslos. Bezeichnenderweise werden zahlreiche Substrate durch direkte Acylierung kommerziell erhältlicher Imidazole oder Benzimidazole synthetisiert, wobei die resultierenden Ketone direkt einer Umlagerung unterliegen, was die Effizienz dieses Prozesses noch weiter unterstreicht. Darüber hinaus untersuchten wir andere Arten von Heterocyclen, die durch Umlagerung andere heterocyclische Kerne ergeben sollten. Heterocyclen wie Thiazol (42), Benzothiazole (43–51), Benzoxazol (52) und Oxazol (53) können ebenfalls eingebaut werden, wodurch pharmazeutisch interessante kondensierte Ringgerüste entstehen65,66.

Zur Untersuchung des Reaktionswegs wurde eine Studie durchgeführt. Um festzustellen, ob während dieses Pd-katalysierten Prozesses ein Alkylradikal vorhanden ist, wurde eine Radikalhemmungsstudie durchgeführt. Wenn 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinooxy (TEMPO) zur Reaktionsmischung hinzugefügt wird, fängt es Alkylradikale ein, was darauf hindeutet, dass an der Reaktion Radikalspezies beteiligt sind (Abb. 4a). Eine elektronenparamagnetische Resonanzstudie (EPR) der Reaktion von Bromcyclopentan mit dem Spin-Fänger Phenyl-N-tert-butylnitron zeigt das Vorhandensein von Spin-Addukten der eingefangenen Alkylradikale 56 und 57 (Abb. 4b), wie durch die Abbildung gezeigt EPR-Spektrum (siehe Hintergrundinformationen). Studien zur Deuteriummarkierung wurden unter Verwendung des Heteroarylketons D-1 (79 % Deuteriumgehalt) als Substrat unter optimierten Bedingungen durchgeführt, wobei ein signifikanter Anteil des deuterierten Produkts D-2 (76 % Deuteriumgehalt) nachgewiesen wurde, was darauf hindeutet, dass dies nicht der Fall war reversible Hydrometallierung in diesem Prozess (Abb. 4c)67,68. Schließlich synthetisierten wir einen Aryl-Pd-Komplex (58-[Pd]), wobei 12 anstelle von 59 in Gegenwart von 58-[Pd], Benzylbromid und 1 erzeugt wurde (Abb. 4d). Daher stammt die Alkylgruppe des kondensierten heterocyclischen Produkts nicht aus der migratorischen Insertion des Pd(II)-Komplexes. Der vorgeschlagene Reaktionsweg ist daher in Abb. 4e dargestellt. Die Reaktion kann durch einen Einzelelektronentransfer zwischen Pd(0) und dem Alkylbromid eingeleitet werden, wodurch die hybride Alkyl-Pd(I)-Radikalspezies INT I entsteht. Anschließend erfolgt die radikalische Addition an das Alken, die zum hybriden benzylischen Radikal INT II führt , das dann eine desaromatisierende Spirocyclisierung durchläuft, um das Spiro-N-Radikal INT III zu bilden. Anschließend kann es zu einem aromatisierungsbedingten intramolekularen Acyltransfer unter Bildung des Alkylradikals INT IV kommen. Die anschließende β-H-Eliminierung liefert das Produkt unter gleichzeitiger Regenerierung des Pd-Katalysators. Dieser vorgeschlagene Mechanismus wird auch durch Röntgenphotoelektronenspektroskopie gestützt, die das Vorhandensein von drei unterschiedlichen Pd-Oxidationszuständen (Pd(0), Pd(I) und Pd(II)) während des Prozesses zeigte, was darauf hindeutet, dass Pd(I) Arten können beteiligt sein.

Eine Studie zum Einfangen von Radikalen mit TEMPO zeigt, dass Alkylradikalspezies an der Reaktion beteiligt sind. b EPR-Studien deuten auch darauf hin, dass an dieser Reaktion möglicherweise Alkylradikale beteiligt sind. c Deuterium-Markierungsstudien. d Reaktion von 1 mit Benzylbromid in Gegenwart von [Ph(PPh3)2PdBr] (58-[Pd]). e Ein vorgeschlagener Reaktionsweg.

Weitere Studien wurden durchgeführt, um die Realisierbarkeit dieser Acyltransfer-Anellierungsstrategie zu demonstrieren. Das Protokoll wurde bei Modifikationen von Naturstoffen und Arzneimittelderivaten im Spätstadium angewendet (Abb. 5a). Verschiedene komplexe Moleküle mit unterschiedlichen Strukturmerkmalen, wie Steroide (62 und 69), N-Heteroarene (Oxazol 63 und Indol 68), Alkaloide (66) und Kohlenhydrate (72), lassen sich leicht in nützlichen Ausbeuten in die entsprechenden Produkte umwandeln. Diese Strategie bietet eine unkomplizierte und vielseitige Methode zur Erzeugung wertvoller N-kondensierter heterocyclischer Einheiten in komplexen Molekülen. Angesichts der Allgegenwart von N-kondensierten Heterocyclen in Pharmazeutika könnte dieser Ansatz im Bereich der medizinischen Chemie eingesetzt werden.

a Verwendung der Transfer-Annulation-Strategie bei Modifikationen komplexer Gerüste im Spätstadium, die auf Naturstoffen und Arzneimittelmolekülen basieren. b Synthese im Grammmaßstab und verschiedene nützliche Transformationen von 2. Die CCDC-Zahl von 74 ist 2131840.

Um die Skalierbarkeit dieses Prozesses zu demonstrieren, wurde eine Reaktion im Gramm-Maßstab durchgeführt. Erfreulicherweise konnte eine zufriedenstellende isolierte Ausbeute von 67 % (80 % Ausbeute basierend auf gewonnenem 1) an Produkt 2 ohne Änderung der optimierten Bedingungen erhalten werden (Abb. 5b). Das N-kondensierte heterocyclische Gerüst kann leicht verschiedene Transformationen durchlaufen, um Zugang zu einer Reihe synthetisch nützlicher Gerüste zu erhalten. Beispielsweise führte die Bromierung von 2 zu 74. Es wurde eine hervorragende Selektivität für die 9-Position beobachtet, was nachfolgende Manipulationen an kondensierten Heterocyclen durch Kreuzkupplungen ermöglicht. Bei der Behandlung mit mCPBA wurde eine Dekonstruktion des N-fusionierten Heterozyklus beobachtet, der 75 in einer Ausbeute von 53 % ergab. Durch vicinale Diazidierung von Olefin wurde das Diazidierungsprodukt 76 in 48 % Ausbeute erhalten. Darüber hinaus wurde die Estereinheit problemlos mit NaBH4 reduziert, was den entsprechenden Alkohol 77 in 68 % Ausbeute ergab.

Zusammenfassend wurde ein synthetisch nützlicher, mechanistisch interessanter intramolekularer Acyltransfer von Heteroarylketonen entwickelt, der für den Einsatz in der Synthese kondensierter Ringe geeignet war. Die Bildung eines hochenergetischen präaromatischen spirocyclischen Zwischenprodukts war entscheidend für die erfolgreiche Transformation, wobei die Aromatisierung die treibende Kraft war, die die Spaltung der CC-Bindung erleichterte. Angesichts der leichten Verfügbarkeit der Ketoneinheit könnte diese Strategie verwendet werden, um die Synthese komplexer N-kondensierter heterocyclischer Systeme zu vereinfachen, die privilegierte Strukturen in zahlreichen biologisch aktiven Verbindungen darstellen. Darüber hinaus ermöglichte das Protokoll die späte Modifikation komplexer Naturstoffe und Arzneimittelderivate und könnte so die Entdeckung heterozyklischer Arzneimittel erleichtern.

In einer mit Stickstoff gefüllten Handschuhbox wurde ein ofengetrocknetes, verschlossenes 10-ml-Röhrchen, das mit einem teflonbeschichteten Magnetrührstab ausgestattet war, nacheinander mit Heteroarylketon 1 (0,1 mmol), Alkylbromid (0,15 mmol, 1,5 Äquiv.) und PdCl2 (0,01 mmol) beschickt , 10 Mol-%), Dpppent (0,012 mmol, 12 Mol-%), Na2CO3 (0,1 mmol, 1,0 Äquiv.) und Dioxan/THF (1,0 ml, 1:2). Anschließend wurde das Röhrchen mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen, aus der Glovebox genommen und 24–36 Stunden lang auf eine auf 130 °C vorgeheizte Heizplatte gestellt. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Mischung durch ein dünnes Kieselgelkissen filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen und das vereinigte Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt.

In einer mit Stickstoff gefüllten Handschuhbox wurde ein ofengetrocknetes, verschlossenes 10-ml-Röhrchen, das mit einem teflonbeschichteten Magnetrührstab ausgestattet war, nacheinander mit Heteroarylketon 1 (0,1 mmol), Difluorbromethylester (0,15 mmol, 1,5 Äquiv.) und PdCl2 (0,01 mmol) beschickt , 10 Mol-%), dppf (0,012 mmol, 12 Mol-%), K2CO3 (0,1 mmol, 1,0 Äquiv.) und Dioxan/THF (1,0 ml, 1:1). Anschließend wurde das Röhrchen mit einem Teflon-Schraubdeckel verschlossen, aus der Glovebox genommen und 24 Stunden lang auf eine auf 120 °C vorgeheizte Heizplatte gestellt. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Mischung durch ein dünnes Kieselgelkissen filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen und das vereinigte Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt.

Daten zu Optimierungsstudien, mechanistischen Studien, allgemeinen Methoden und den Charakterisierungsdaten von Materialien und Produkten sind in den Zusatzinformationen verfügbar. Kristallographische Parameter für die Verbindungen 2, 43, 52 und 74 sind kostenlos beim Cambridge Crystallographic Data Centre unter CCDC 2116750 (2), 2116753 (43), 2116752 (52) und 2131840 (74) erhältlich. Diese Daten können kostenlos vom Cambridge Crystallographic Data Centre über www.ccdc.cam.ac.uk/getstructures bezogen werden.

Taylor, RD, MacCoss, M. & Lawson, AD Ringe in Drogen. J. Med. Chem. 57, 5845–5859 (2014).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ning, J. et al. Eine hochempfindliche und selektive Zwei-Photonen-Fluoreszenzsonde zur Echtzeiterkennung von Cytochrom P450 1A1 in lebenden Systemen. Mater. Chem. Vorderseite. 2, 2013–2020 (2018).

Artikel CAS Google Scholar

Kumar, S., Bawal, S. & Gupta, H. Biologische Aktivitäten von Chinolinderivaten. Mini. Rev. Med. Chem. 9, 1648–1654 (2009).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Bollini, M. et al. Neue wirksame Imidazoisochinolinon-Derivate als Anti-Trypanosoma-Cruzi-Wirkstoffe: Biologische Bewertung und Struktur-Aktivitäts-Beziehungen. Bioorg. Med. Chem. 17, 1437–1444 (2009).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Cui, J. et al. Eine hochempfindliche und selektive Fluoreszenzsonde für N2H4 in Luft und lebenden Zellen. NJ Chem. 41, 11891–11897 (2017).

Artikel CAS Google Scholar

Hao, Y. et al. Entdeckung von Tryptanthrinen als neuartige antivirale und antiphytopathogene Pilzmittel. J. Agrar. Lebensmittelchem. 68, 5586–5595 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Schneider, N., Lowe, DM, Sayle, RA, Tarselli, MA & Landrum, GA Big Data aus Pharmapatenten: eine rechnerische Analyse des Brots und Butters der medizinischen Chemiker. J. Med. Chem. 59, 4385–4402 (2016).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Brown, DG & Boström, J. Analyse früherer und aktueller Synthesemethoden in der medizinischen Chemie: Wo sind all die neuen Reaktionen geblieben? J. Med. Chem. 59, 4443–4458 (2016).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

McGrath, NA, Brichacek, M. & Njardarson, JT Eine grafische Reise innovativer organischer Architekturen, die unser Leben verbessert haben. Chem. Educ. 87, 1348–1349 (2010).

Artikel CAS Google Scholar

Royer J. Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles (Wiley-VCH, 2009).

Eicher, T., Hauptmann, S. & Speicher, A. Die Chemie der Heterozyklen: Strukturen, Reaktionen, Synthese und Anwendungen (Wiley-VCH, 2012).

Wu, X.-F. Übergangsmetallkatalysierte Heterocyclensynthese durch CH-Aktivierung (Wiley-VCH, 2015).

Roth, SY, Denu, JM & Allis, CD Histonacetyltransferasen. Annu. Rev. Biochem. 70, 81–120 (2001).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Burke, HM, McSweeney, L. & Scanlan, EM Erforschung chemoselektiver S-zu-N-Acyltransferreaktionen in der Synthese und chemischen Biologie. Nat. Komm. 8, 15655 (2017).

Artikel ADS PubMed PubMed Central CAS Google Scholar

Ramakers, BEI, van Hesta, JCM & Löwik, DWPM Molekulare Werkzeuge für die Konstruktion peptidbasierter Materialien. Chem. Soc. Rev. 43, 2743–2756 (2014).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Penteado, F. et al. α-Ketosäuren: Acylierungsmittel in der organischen Synthese. Chem. Rev. 19, 7113–7278 (2019).

Artikel CAS Google Scholar

Li, G. & Szostak, M. Übergangsmetallfreie Aktivierung von Amiden durch N-C-Bindungsspaltung. Chem. Empf. 20, 649–659 (2020).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Shi, S., Nolan, SP & Szostak, M. Wohldefinierte Palladium(II)-NHC-Präkatalysatoren für Kreuzkupplungsreaktionen von Amiden und Estern durch selektive N-C/O-C-Spaltung. Acc. Chem. Res. 51, 2589–2599 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (8. Auflage), S. 579–586, S. 891–899 (John Wiley & Sons, 2020).

Chen, P.-h, Billett, BA, Tsukamoto, T. & Dong, G. „Cut-and-Sew“-Transformationen durch übergangsmetallkatalysierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsaktivierung. ACS Catal. 7, 1340–1360 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Murakami, M. & Ishida, N. Spaltung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-σ-Bindungen von Vierringen. Chem. Rev. 121, 264–299 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Fumagalli, G., Stanton, S. & Bower, JF Neuere Methoden, die die C-C-Einzelbindungsspaltung gespannter Ringsysteme durch Übergangsmetallkomplexe nutzen. Chem. Rev. 117, 9404–9432 (2017).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Seiser, T., Saget, T., Tran, DN & Cramer, N. Cyclobutane in der Katalyse. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 7740–7752 (2011).

Artikel CAS Google Scholar

Murakami, M., Amii, H. & Ito, Y. Selektive Aktivierung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen neben einem Carbonyl. Nature 370, 540–541 (1994).

Artikel ADS CAS Google Scholar

Murakami, M. & Chatani, N. Spaltung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen durch Übergangsmetalle (Wiley-VCH, 2015).

Bender, M., Turnbull, BWH, Ambler, BR & Krische, MJ Ruthenium-katalysierte Insertion benachbarter Diol-Kohlenstoffatome in CC-Bindungen: Zugang zu Typ-II-Polyketiden. Wissenschaft 357, 779–781 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Souillart, L. & Cramer, N. Katalytische CC-Bindungsaktivierungen durch oxidative Addition an Übergangsmetalle. Chem. Rev. 115, 9410–9464 (2015).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Deng, L. & Dong, G. Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsaktivierung von Ketonen. Trends Chem. 2, 183–198 (2020).

Artikel CAS Google Scholar

Xia, Y. & Dong, G. Temporäre oder entfernbare dirigierende Gruppen ermöglichen die Aktivierung ungespannter CC-Bindungen. Nat. Rev. Chem. 4, 600–614 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen, F., Wang, T. & Jiao, N. Jüngste Fortschritte bei der übergangsmetallkatalysierten Funktionalisierung von ungespannten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen. Chem. Rev. 114, 8613–8661 (2014).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Lu, H., Yu, T.-Y., Xu, P.-F. & Wei, H. Selektive Decarbonylierung durch übergangsmetallkatalysierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsspaltung. Chem. Rev. 121, 365–411 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Song, F., Gao, T., Wang, B.-Q. & Shi, Z.-J. Katalytische Aktivierungen ungespannter CC-Bindungen unter Beteiligung metallorganischer Zwischenprodukte. Chem. Soc. Rev. 47, 7078–7115 (2018).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Dreis, AM & Douglas, CJ Katalytische Kohlenstoff-Kohlenstoff-σ-Bindungsaktivierung: eine intramolekulare Carboacylierungsreaktion mit Acylchinolinen. Marmelade. Chem. Soc. 131, 412–413 (2009).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Jun, C.-H. & Lee, H. Katalytische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungsaktivierung von ungespanntem Keton durch löslichen Übergangsmetallkomplex. Marmelade. Chem. Soc. 121, 880–881 (1999).

Artikel CAS Google Scholar

Xia, Y. et al. Katalytische Aktivierung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen in Cyclopentanonen. Natur 539, 546–550 (2016).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rong, ZQ et al. Intramolekularer Acetyltransfer auf Olefine durch katalytische C-C-Bindungsaktivierung von ungespannten Ketonen. Angew. Chem. Int. Ed. 57, 475–479 (2018).

Artikel CAS Google Scholar

Xia, Y. et al. Ringerweiterung von 1-Indanonen um zwei Kohlenstoffatome durch Insertion von Ethylen in Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen. Marmelade. Chem. Soc. 141, 13038–13042 (2019).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Shao, P., Yu, T., Lu, H., Xu, P.-F. & Wei, H. Regiodivergenter Zugang zu 2- oder 3-substituierten Indanonen: katalysatorkontrollierte Carboacylierung über CC-Bindungsaktivierung. CCS Chem. 2, 1862–1871 (2020).

Google Scholar

Zhang, R., Xia, Y. & Dong, G. Intermolekulare [5+2]-Anellierung zwischen 1-Indanonen und internen Alkinen durch Rhodium-katalysierte CC-Aktivierung. Angew. Chem. Int. Ed. 60, 20476–20482 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Huang, J., Zhang, R., Wu, Org. Lette. 24, 2436–2440 (2022).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Schleyer, PVR & Pühlhofer, F. Empfehlungen zur Bewertung aromatischer Stabilisierungsenergien. Org. Lette. 4, 2873–2876 (2002).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

King, RB & Efraty, A. Pentamethylcyclopentadienyl-Derivate von Übergangsmetallen. II. Synthese von Pentamethylcyclopentadienyl-Metallcarbonylen aus 5-Acetyl-1,2,3,4,5-Pentamethylcyclopentadien. Marmelade. Chem. Soc. 94, 3773–3779 (1972).

Artikel CAS Google Scholar

Crabtree, RH, Dion, RP, Gibboni, DJ, Mcgrath, DV & Holt, EM Spaltung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen in Kohlenwasserstoffen durch Iridiumkomplexe. Marmelade. Chem. Soc. 108, 7222–7227 (1986).

Artikel CAS Google Scholar

Youn, SW, Kim, BS & Jagdale, AR Pd-katalysierte sequentielle Bildung und Spaltung von C-C-Bindungen: Hinweise auf eine unerwartete Generation von Arylpalladium(II)-Spezies. Marmelade. Chem. Soc. 134, 11308–11311 (2012).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Smits, G., Audic, B., Wodrich, MD, Corminboeuf, C. & Cramer, N. Eine Strategie zur β-Kohlenstoff-Eliminierung für einen bequemen In-situ-Zugang zu Cyclopentadienyl-Metallkomplexen. Chem. Wissenschaft. 8, 7174–7179 (2017).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Xu, Y. et al. Deacylierende Umwandlungen von Ketonen durch aromatisierungsgeförderte C-C-Bindungsaktivierung. Natur 567, 373–378 (2019).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhou, X., Nat. Katal. 4, 703–710 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zhou, X., Xu, Y. & Dong, G. Olefinierung durch Cu-vermittelte Dehydroacylierung von ungespannten Ketonen. Marmelade. Chem. Soc. 143, 20042–20048 (2021).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Roche, SP & Porco, JA Jr. Desaromatisierungsstrategien bei der Synthese komplexer Naturstoffe. Angew. Chem. Int. Ed. 50, 4068–4093 (2011).

Artikel CAS Google Scholar

Zhuo, C.-X., Zhang, W. & You, S.-L. Katalytische asymmetrische Desaromatisierungsreaktionen. Angew. Chem. Int. Ed. 51, 12662–12686 (2012).

Artikel CAS Google Scholar

Wu, W.-T., Zhang, L. & You, S.-L. Katalytische asymmetrische Desaromatisierungsreaktionen (CADA) von Phenol- und Anilinderivaten. Chem. Soc. Rev. 45, 1570–1580 (2016).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Zheng, C. & You, S.-L. Katalytische asymmetrische Desaromatisierung (CADA)-Reaktion ermöglichte Totalsynthese von Naturstoffen auf Indolbasis. Nat. Prod. Rep. 36, 1589–1605 (2019).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Flynn, AR, McDaniel, KA, Hughes, ME, Vogt, DB & Jui, NT Hydroarylierung von Arenen über reduktiven radikalisch-polaren Crossover. Marmelade. Chem. Soc. 142, 9163–9168 (2020).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Adams, K. et al. Eine eisenkatalysierte Spirocyclisierungskaskade zur CC-Bindungsbildung, die einen nachhaltigen Zugang zu neuen 3D-heterocyclischen Gerüsten ermöglicht. Nat. Chem. 9, 396–401 (2016).

Artikel PubMed CAS Google Scholar

Wang, Y., Zheng, C. & You, S.-L. Iridiumkatalysierte asymmetrische allylische Desaromatisierung durch eine Desymmetrisierungsstrategie. Angew. Chem. Int. Ed. 56, 15093–15097 (2017).

Artikel CAS Google Scholar

Zheng, C., Xia, Z.-L. & Du, S.-L. Einheitliches mechanistisches Verständnis von Pictet-Spengler-Reaktionen. Chem 4, 1952–1966 (2018).

Artikel CAS Google Scholar

Roque, JB, Kuroda, Y., Gottemann, LT & Sarpong, R. Dekonstruktive Fluorierung zyklischer Amine durch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Spaltung. Wissenschaft 361, 171–174.

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ota, E., Wang, H., Frye, NL & Knowles, RR Eine Redoxstrategie für lichtgetriebene Isomerisierungen außerhalb des Gleichgewichts und Anwendung auf katalytische C-C-Bindungsspaltungsreaktionen. Marmelade. Chem. Soc. 141, 1457–1462 (2019).

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Smaligo, AJ et al. Hydrodealkenylierende C(sp3)-C(sp2)-Bindungsfragmentierung. Wissenschaft 364, 681–685 (2019).

Artikel ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen, Y., Du, J. & Zuo, Z. Selektive CC-Bindungsspaltung von Ketonen durch durch sichtbares Licht vermittelte Cerkatalyse. Chem 6, 266–279 (2020).

Artikel CAS Google Scholar

Du, J. et al. Photokatalytische aerobe oxidative Ringerweiterung cyclischer Ketone zu Makrolactonen durch Cer- und Cyanoanthracen-Katalyse. Angew. Chem. Int. Ed. 60, 5370–5376 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Muller, CK, Faeh, C. & Diederich, F. Fluor in Pharmazeutika: Blick über die Intuition hinaus. Wissenschaft 317, 1881–1886 (2007).

Artikel ADS PubMed CAS Google Scholar

Purser, S., Moore, PR, Swallow, S. & Gouverneur, V. Fluor in der medizinischen Chemie. Chem. Soc. Rev. 37, 320–330 (2008).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

O'Hagan, D. Organofluorchemie verstehen. Eine Einführung in die CF-Bindung. Chem. Soc. Rev. 37, 308–319 (2008).

Artikel PubMed Google Scholar

Michel, S., Tillequin, F. & Koch, M. Strellidimin: das erste natürliche Bis-Ellipticin-Alkaloid. J. Chem. Soc. Chem. Komm. 229–230 https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/1987/c3/c39870000229#!divAbstract (1987).

Teich, L. et al. Synthese und biologische Bewertung neuer Emodin-Derivate. Bioorg. Med. Chem. 12, 5961–5971 (2004).

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Liu, W. et al. Synthese von Spirocyclen durch Ni-katalysierte intramolekulare Kupplung von Thioestern und Olefinen. Chem. EUR. J. 127, 7651–7656 (2021).

Artikel CAS Google Scholar

Lv, L., Yu, L., Qiu, Z. & Li, C.-J. Selektivitätswechsel bei der formalen Hydroalkylierung von 1,3-Dienen und Eninen mit einfachen Hydrazonen. Angew. Chem. Int. Ed. 59, 6466–6472 (2020).

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Wir sind dankbar für die finanzielle Unterstützung durch die National Natural Science Foundation of China (21971205), Key Research and Invention Program in Shaanxi Province of China (2021SF-299), Natural Science Basic Research Program of Shaanxi (2020JQ-574), Scientific Research Programm der Bildungsabteilung von Shaanxi (Nr. 20JK0937) und der Northwest University.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Dan Ye, Hong Lu.

Schlüssellabor für synthetische und natürliche Funktionsmoleküle des Bildungsministeriums, Hochschule für Chemie und Materialwissenschaften, Northwest University, 710069, Xi'an, China

Dan Ye, Hong Lu, Yi He, Jinghao Wu und Hao Wei

Hochschule für Lebensmittelwissenschaft und -technologie, Northwest University, 710069, Xi'an, China

Zhaojing Zheng

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HW konzipierte und gestaltete das Projekt und verfasste die Arbeit. DY, HL, YH und JW führten die Experimente durch und analysierten die Daten. HL und ZZ diskutierten die experimentellen Ergebnisse und kommentierten das Papier. HW führte allgemeine Beratung, Projektleitung und Papierrevisionen durch.

Korrespondenz mit Hao Wei.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature Communications dankt den anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Peer-Reviewer-Berichte sind verfügbar.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Ye, D., Lu, H., He, Y. et al. Schnelle Synthesen von N-kondensierten Heterocyclen durch Acyltransfer in Heteroarylketonen. Nat Commun 13, 3337 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31063-3

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Eingegangen: 16. Februar 2022

Angenommen: 30. Mai 2022

Veröffentlicht: 09. Juni 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-31063-3

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