Neue Methode zur molekularen Bearbeitung erweitert die Möglichkeiten des Arzneimitteldesigns

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Es wurde ein leistungsstarker neuer Ansatz für die präzise und flexible Modifikation einer breiten Klasse chemischer Verbindungen namens bicyclische Azaarene entwickelt, die üblicherweise zum Aufbau von Arzneimittelmolekülen verwendet werden. Es wird erwartet, dass der Ansatz von der Pharmaindustrie problemlos übernommen wird, da er es Chemikern ermöglicht, neuartige Strukturen, einschließlich potenzieller Blockbuster-Medikamente, einfacher zu entwerfen und zu synthetisieren.

Insbesondere ermöglicht der Ansatz Chemikern, mehrere Kohlenstoffatome an verschiedenen Stellen bicyclischer Azaarene selektiv zu modifizieren, wenn sie an einfache Wasserstoffatome gebunden sind. Bicyclische Azaarene sind relativ einfache organische Moleküle mit zwei ringförmigen Grundgerüsten, die größtenteils aus Kohlenstoffatomen bestehen, aber mindestens ein Stickstoffatom enthalten.

„Wir erwarten auch, dass wir diesen Ansatz bald auf andere Klassen von Ausgangsverbindungen ausweiten“, sagte Jin-Quan Yu, PhD, Professor für Chemie bei Scripps Research, der mit Kendall Houk, PhD, Professor für Chemie und Biochemie an der Universität, zusammenarbeitete of California, Los Angeles, über die Arbeit. Sie berichteten über ihre Leistung in Nature („Molecular Editing of Aza-arene C–H Bonds by Distance, Geometry and Chirality“).

Unzählige bestehende Arzneimittel und medizinisch relevante Naturstoffe basieren auf bicyclischen Aza-Aren-Gerüsten. Obwohl Chemiker Hunderte von Reaktionen entwickelt haben, die Ausgangsverbindungen in andere Verbindungen umwandeln können, suchen sie seit langem nach flexiblen und universellen molekularen Bearbeitungsmethoden, die bestimmte Atome – typischerweise Kohlenstoff – in Ausgangsmolekülen modifizieren.

Dieses Konzept der molekularen Bearbeitung schien ein unmöglicher Traum zu sein, da es schwierig ist, Reaktionen zu entwickeln, die eine Modifikation auf ein bestimmtes Atom und nicht auf andere mit ähnlichen chemischen Eigenschaften lenken können.

Der neue Ansatz ist eine Variante der CH-Funktionalisierung (Kohlenstoff-Wasserstoff), bei der ein Wasserstoffatom von einem Kohlenstoffatom entfernt und durch einen komplexeren Satz von Atomen ersetzt wird. „Die direkte molekulare Bearbeitung von [CH]-Bindungen durch aufeinanderfolgende selektive CH-Funktionalisierung hat das Potenzial, einen schnellen Zugang zu vielfältigen chemischen Räumen zu ermöglichen“, schreiben die Forscher in ihrem Artikel.

Ihr Ansatz nutzt speziell entwickelte Helfermoleküle, sogenannte dirigierende Template, die reversibel am Ausgangsmolekül verankert werden und die CH-Funktionalisierung effizient an den gewünschten Stellen steuern. „Ein Schlüsselaspekt unseres neuen Ansatzes besteht darin, dass die Templates die CH-Funktionalisierung nicht auf der Grundlage traditioneller elektronischer Kriterien steuern, sondern stattdessen auf der Entfernung und Geometrie des Pfades zum Ziel“, erklärte Yu.

Die Templates steuern die Reaktionen, werden jedoch nicht von ihnen verbraucht und funktionieren daher weiter, ohne dass ständig Nachschub erforderlich ist.

Es wird erwartet, dass der neue Ansatz aufgrund seiner Einfachheit und Vielseitigkeit für pharmazeutische Chemiker nützlich sein wird. Vor diesem Hintergrund demonstrierten die Forscher die Machbarkeit ihres Ansatzes zur Arzneimittelentwicklung.

„Die Anwendbarkeit dieser Methode im Zusammenhang mit der Arzneimittelentwicklung wurde erstmals durch die divergente ortsselektive CH-Funktionalisierung im Spätstadium des Antikrebs-Naturstoffs Camptothecin veranschaulicht“, schreiben die Forscher. „Die Einwirkung unseres C6-selektiven Templats auf Camptothecin erzeugte [ein] neues Analogon … in 63 % Ausbeute, während das entsprechende C7-selektive Templat sein Regioisomer erzeugte … in 25 % Ausbeute. Es wurde auch eine erfolgreiche CH-Editierung wichtiger Pharmakophore demonstriert, die neuartige Analoga lieferte des Krebsmittels Cabozantinib … und des Malariamittels Chloroquin.“

„Schließlich waren wir bestrebt, uns der ultimativen Herausforderung zu stellen und eine sequentielle ortsselektive ‚molekulare Bearbeitung‘ im Spätstadium in jeder gewünschten Reihenfolge auf einem Chinolin-Gerüst durchzuführen; ihre Machbarkeit wurde durch erfolgreiche iterative C-H-Aktivierungen für den Zugang zu Produkten demonstriert … mit diversen Auswechslungen“, schrieben sie.

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