Experimentelle Verbindung wirkt diabetischer Kompl

NYU Langone Health / NYU Grossman School of Medicine

Bild: Die hier gezeigte größere, zentral gelegene Struktur ist ein Glomerulus in einer Mäuseniere, der bekanntermaßen durch Diabetes geschädigt wird, was durch das violett gefärbte Narbengewebe im Bild deutlich wird. Die Autoren der Studie zeigen, dass die Verabreichung von RAGE229 an diabetische Mäuse die Schädigung der Glomeruli und der umgebenden Strukturen in der Niere reduzierte.mehr sehen

Bildnachweis: Nachdruck mit Genehmigung von A. Schmidt et al., Sci. Übers. Med. 13, eabf7084 (2021).

Eine experimentelle Verbindung reduzierte Komplikationen von Typ-1- und Typ-2-Diabetes bei Mäusen – nicht durch eine Senkung des Blutzuckers, sondern durch die Bekämpfung seiner Folgen: Zelltod, Entzündungen und Organschäden.

Die am 24. November online in Science Translational Medicine veröffentlichte Studie berichtete, dass eine neue Klasse von Verbindungen die Fähigkeit eines Proteins namens RAGE blockiert, Entzündungssignale weiterzuleiten, die bei Diabetes das Herz und die Nieren schädigen und die Heilung diabetischer Wunden verlangsamen.

Die Ergebnisse drehen sich um das körpereigene Immunsystem, das eindringende Bakterien und Viren erkennt und zerstört. Die Aktivierung dieses Systems verursacht Entzündungen, Reaktionen wie Schwellungen und Schmerzen, die durch das Eindringen von Immunzellen in Infektions- oder Verletzungsherde entstehen. Viele Krankheiten – darunter auch Diabetes – beinhalten fehlgeleitete Entzündungen, die das Gewebe schädigen.

Experimente an menschlichen Zellen und Mausmodellen ergaben, dass die Hauptverbindung der Studie, RAGE229, die kurz- und langfristigen Komplikationen von Diabetes deutlich reduzierte.

„Unsere Ergebnisse belegen das molekulare Rückgrat von RAGE229 als Grundlage für einen neuen Ansatz, der auf intrazelluläre RAGE-Aktionen abzielt, um diabetischen Gewebeschäden entgegenzuwirken“, sagt die leitende Studienautorin Ann Marie Schmidt, MD, Dr. Iven Young-Professorin für Endokrinologie an der NYU Grossman School der Medizin. „Mit weiteren Verbesserungen haben RAGE229 und seine Nachkommen ein großes Potenzial, Lücken in der Behandlung zu schließen, einschließlich der Tatsache, dass die meisten aktuellen Medikamente nur gegen Typ-2-Diabetes wirken.“

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Die meisten Diabetes-Erzählungen besagen, dass Ernährung und Alter (Typ 2) oder genetische Unterschiede (Typ 1) die Wirkung oder Produktion des Hormons Insulin verringern, das den Blutzuckerspiegel unter Kontrolle hält, nachdem Mahlzeiten den Körper mit Energie versorgt haben. Während hoher Blutzucker entzündliche Schäden verursacht, haben frühere Arbeiten auch gezeigt, dass Mechanismen, die später bei beiden Diabetesarten auftreten und ihnen gemeinsam sind, von neuartigen Medikamentenkandidaten getrennt angegangen werden könnten.

Insbesondere ein hoher Blutzuckerspiegel erzeugt eine größere Anzahl geladener Teilchen, die Zellbestandteile wie die DNA zerreißen. Dadurch werden Zellen abgetötet, die auseinanderfallen und ihren Inhalt verschütten, einschließlich schadensassoziierter molekularer Muster oder DAMPS. Solche „Gefahrenmoleküle“ informieren den Körper darüber, dass ein Gewebe unter Stress steht, in manchen Fällen indem sie RAGE aktivieren, sagen die Autoren. Wenn ein DAMP an der äußeren Oberfläche einer Zelle an RAGE andockt, ändert es die Form des Rezeptors, um Nachrichten an das innere Kompartiment der Zelle, das Zytoplasma, weiterzuleiten. Schmidt und Kollegen hatten zuvor gezeigt, dass der zytoplasmatische „Schwanz“ von RAGE (ctRAGE) mit einem Protein namens DIAPH1 interagiert, um solche Nachrichten weiterzugeben, die letztendlich Entzündungsgene aktivieren.

Das aktuelle Forschungsteam durchsuchte eine Bibliothek von 59.000 Verbindungen, um schließlich RAGE229 zu entwickeln, den Kandidaten, der am besten in die DIAPH1:ctRAGE-Interaktion eingreift. Mithilfe eines Tests, der bei Mäusen eine Entzündung auslöst, gemessen an der Schwellung ihrer Pfoten, zeigte das Team, dass die mit RAGE229 behandelten Mäuse einen deutlich niedrigeren Entzündungswert von 2,5 (auf einer Skala von 1 bis 5) aufwiesen, verglichen mit einem Wert von 3,3 bei Mäusen, denen ein Inertmittel verabreicht wurde Zum Vergleich: Lösungsmittel, auch Vehikel genannt.

Andere Experimente spiegelten das erhöhte Herzinfarktrisiko bei Patienten mit Diabetes wider, das teilweise durch höhere Entzündungswerte verursacht wird. Bei männlichen Mäusen mit Typ-1-ähnlichem Diabetes und einer vorübergehenden Blockade einer Koronararterie, die einen Herzinfarkt vortäuschte, stellten die Forscher fest, dass die Menge an Herzmuskel, die stromabwärts einer Blockade abstarb (Infarktvolumen), bei den mit RAGE229 behandelten Mäusen 28 Prozent betrug Mäuse, gegenüber 38 Prozent bei Mäusen, die mit Vehikel behandelt wurden.

Als nächstes baute das Team das RAGE229-Molekül in Mäusefutter ein, da die Nahrungsaufnahme seine Fähigkeit, Langzeitkomplikationen wie diabetische Wunden umzukehren, besser messen konnte. Es hat sich gezeigt, dass hoher Blutzucker und damit verbundene Entzündungen die Zellen beeinträchtigen, die Narbengewebe bilden, um Wunden zu schließen. Die Forscher fanden heraus, dass der Prozentsatz des Wundverschlusses nach 21 Tagen bei männlichen Mäusen mit Typ-2-Diabetes, die mit RAGE229 behandelt wurden, 90 Prozent betrug, verglichen mit 65 Prozent bei denen, die mit Vehikel behandelt wurden. Sowohl männliche als auch weibliche Mäuse, die mit RAGE229 behandelt wurden, zeigten auch auf mikroskopischer Ebene eine deutlich bessere Heilung als mit Vehikel behandelte Mäuse (histologische Beweise).

Das Forschungsteam fand außerdem heraus, dass männliche und weibliche Mäuse mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes, die mit RAGE229-Futter gefüttert wurden, deutlich weniger Nierenschäden aufwiesen als Mäuse, die mit Kontrollfutter gefüttert wurden, und zwar durch verschiedene Maßnahmen, einschließlich einer verringerten entzündungsbedingten Mesangialsklerose – Proteinansammlung Dies verringert die Fähigkeit der Organe, Abfallstoffe ordnungsgemäß aus dem Blutkreislauf zu filtern.

„Das in unserer Studie verwendete RAGE229 wird nicht die empfohlene Version sein, wenn es in klinische Studien am Menschen übergeht“, sagt Schmidt. „Wir synthetisieren und testen weiterhin intensiv neue Verbindungen und chemische Modifikationen RAGE229. Diese neuen Moleküle versprechen, in absehbarer Zukunft einen endgültigen Arzneimittelkandidaten mit optimaler Wirksamkeit hervorzubringen.“

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Neben Schmidt und dem ersten Studienautor Michaele Manigrasso waren Nosirudeen Quadri, Lander Egaña-Gorroño, Laura Frye und Ravichandran Ramasamy Autoren des Diabetes Research Program, Abteilung für Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel; zusammen mit Piul Rabbani von der Hansjörg Wyss Klinik für Plastische Chirurgie; Boyan Zhou und Huilin Li in den Abteilungen Bevölkerungsgesundheit und Umweltmedizin; alles bei NYU Langone Health. Weitere Autoren waren Lisa Ramirez, Sergey Reverdatto, Stephen Dansereau, Jinhong Pan und Co-Senior-Autor Alexander Shekhtman vom Department of Chemistry der State University of New York in Albany; Vivette D'Agati in der Abteilung für Pathologie am Irving Medical Center der Columbia University und Robert DeVita von RJD Medicinal Chemistry and Drug Discovery Consulting LLC in Westfield, New Jersey

Die Studie wurde durch die Zuschüsse 1R24DK103032, 1R01DK122456-01A1, P01HL146367 und 1P01HL131481 des US Public Health Service finanziert; Auszeichnungen des US-Verteidigungsministeriums W81XWH-17-1-0201 und W81XWH-17-1-0202; und Unterstützungszuschuss für das Krebszentrum des NYU Cancer Institute 5P30CA016087-31.

Wissenschaftliche translationale Medizin

10.1126

Experimentelle Studie

Tiere

Der niedermolekulare Antagonismus der Interaktion der zytoplasmatischen RAGE-Domäne mit DIAPH1 reduziert diabetische Komplikationen bei Mäusen

24.11.2021

Dr. Manigrasso, Ramasamy und Schmidt verfügen über Patente und Patentanträge der NYU Grossman School of Medicine, die eingereicht/veröffentlicht wurden und in direktem Zusammenhang mit der in diesem Manuskript beschriebenen Arbeit stehen. Dazu gehören die folgenden: (i) Patent Nr. 10.729.695 (USA), Amino-, Amido- und heterozyklische Verbindungen als Modulatoren der RAGE-Aktivität und Verwendungen davon; (ii) Patentnummer 10.265.320 (USA), Amino-, Amido- und heterozyklische Verbindungen als Modulatoren der RAGE-Aktivität und deren Verwendung; (iii) Anmeldenummer 14851038.1 (ausstehend, Europa), Amino-, Amido- und heterozyklische Verbindungen als Modulatoren der RAGE-Aktivität und Verwendungen davon; (iv) Antragsnummer 16/094.720 (anhängig, aber der Antrag wurde genehmigt, Vereinigte Staaten), Chinolinverbindungen als Modulatoren der RAGE-Aktivität und Verwendungen davon; (v) Anmeldenummer 17786436.0 (ausstehend, Europa), Chinolinverbindungen als Modulatoren der RAGE-Aktivität und deren Verwendung; und (vi) Anmeldenummer PCT/US2020/044926 (anhängig, USA), Indolverbindungen als Modulatoren der RAGE-Aktivität und deren Verwendung. Dr. Schmidt ist ein unbezahlter Berater für Peles Therapeutics.

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