Licht

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Es wird eine neue Methode zur molekularen Manipulation entwickelt, die es Wissenschaftlern ermöglicht, Änderungen an einem Atom innerhalb eines Tages vorzunehmen, ohne dass das Molekül neu aufgebaut werden muss. Ziel ist es, den Arzneimittelherstellungsprozess zu beschleunigen.

„In der späten Entwicklungsphase verfügen Wissenschaftler über ein vorläufiges Molekül, dessen arzneimittelähnliche Eigenschaften vielversprechend, aber für die Klinik nicht gut genug sind“, sagt Mark Levin, PhD, Assistenzprofessor an der University of Chicago. Um die Eigenschaften zu verbessern, sind kleine Änderungen an der Molekülstruktur erforderlich, aber den Chemikern fehlen die Werkzeuge, um diese Änderungen vorzunehmen. „Deshalb greifen sie jedes Mal auf kommerziell erhältliche Bausteine ​​zurück und bauen immer wieder neue, strukturell ähnliche Moleküle auf, um die richtigen Eigenschaften zu erhalten. Das ist eine unglaubliche Verschwendung von Zeit und Mühe.“

Levins Labor demonstrierte eine Methode, um einzelne Kohlenstoffatome aus organischen Molekülen zu entfernen und die Entdeckung von Arzneimitteln zu beschleunigen. In einem aktuellen Artikel in Science skizzierte er diesen Scaffold-Hopping-Ansatz.

Ziel war es, eine Kohlenstoffbindung in der Molekülklasse der Chinolin-N-Oxide aufzubrechen und alles andere intakt zu lassen. Beobachtungen aus Mitte des 20. Jahrhunderts veröffentlichten Arbeiten lieferten die Hinweise, die Jisoo Woo, Levins Doktorand und Erstautor der Arbeit, dazu veranlassten, Licht zu nutzen, um bestimmte Reaktionen hervorzurufen. Er erkannte, dass die in den 1960er Jahren verwendeten Quecksilberlampen Licht mit vollem Spektrum ausstrahlten, was zu vielfältigen, oft unerwünschten Reaktionen führte. Moderne LEDs können jedoch so eingestellt werden, dass sie nur bestimmte Lichtwellenlängen aussenden, um eine einzelne Reaktion zu fördern.

Die in Science beschriebene Methode ermöglicht es „Chemikern, direkt zwischen chemisch unterschiedlichen heteroaromatischen Gerüsten zu springen“, schreiben die Autoren, indem sie „eine selektive Photolyse von Chinolin-N-oxiden mit 390-nm-Licht und anschließende säureunterstützte Umlagerung“ verwendet. Diese Behandlungsmethode mit schmaler Wellenlänge und Säure ermöglicht die Präzision, die mit Vollspektrumlicht nicht möglich war.

Diese Technik scheint bei vielen Molekülfamilien zu funktionieren und wandelte in Tests das Cholesterin-Medikament Pitavastatin in das verwandte Cholesterin-Medikament Fluvastatin um.

„Bei der Optimierung von Molekülen gibt es eine Vielzahl verschiedener Atomlöschungen und -einfügungen, die Sie möglicherweise benötigen“, sagt Levin. Daher entwickelt sein Labor mehrere Reaktionen, um eine präzise Einzelatommanipulation von Molekülen im Spätstadium zu ermöglichen.

Ein Ansatz ermöglicht es Wissenschaftlern, ein Atom zu löschen und ein anderes an derselben oder einer anderen Stelle einzufügen. „Das hilft, die Struktur des Molekülgerüsts auf interessante Weise neu zu ordnen“, betont er. „Da mehr dieser Werkzeuge entwickelt werden, werden ihre Kombinationen es Wissenschaftlern ermöglichen, Moleküle auf eine Weise zu manipulieren, die leistungsfähiger ist als jedes einzelne dieser Werkzeuge.“

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